באפריל 1942 הוכרז על סגירת הגטו. גבולותיו צומצמו והצפיפות בו גדלה. בתקופה זו, בחג הפסח, הגיעו לגטו שני נערים שברחו ממחנה ההשמדה חלמנו, שם היו חלק מצוות עבודה שהושאר זמן מה בחיים. הם סיפרו על רצח ההמונים, אך רוב תושבי הגטו לא האמינו להם. עובדי רכבת פולנים העבירו לגטו ידיעות על גירוש יהודי לובלין, על הטבח בטרנוב ועל הגירוש הגדול בוורשה, ארועים שהתרחשו באביב ובקיץ 1942, אך הגרמנים העבירו לגטו ברכות מזויפות של יהודים שגורשו מערים שונות ונמצאים לכאורה במחנות עבודה במזרח. נראה שרק באוגוסט 1942, כשנודע על גירוש יהודי רדום וקילצה, הבינו יהודי העיר שגם להם צפוי גורל זה. בסוף ספטמבר 1942 נודע על גירוש יהודי צ'נסטוכובה הסמוכה והדבר העצים את החרדות.
באוקטובר גורשו לגטו פיוטרקוב טריבונלסקי יהודי היישובים שסביב העיר. הגרמנים הרשו להם להביא רכוש רב, אולי כדי להרגיע את יהודי גטו פיוטרקוב טריבונלסקי, אך היהודים בגטו ניסו למצוא מקומות עבודה כדי להיות מוגנים מגירוש, כיוון שליודנרט נודע כי הגרמנים מבקשים להשאיר בעיר כ-3,000 יהודים עובדים. היודנרט הגדיל את מספר הסדנאות והרחיב את היקף הייצור בהן - והיהודים עצמם שילמו שוחד לבעלי מפעלים כדי לקבל מקומות עבודה גם לבני משפחתם. יהודים אחרים הכינו מחבואים בשטח הגטו, אך אחרים מכרו רכוש לפולנים וארזו חבילות מתוך הנחה כי הם מועברים למחנות עבודה במזרח. מעטים ניסו להשיג תעודות זהות נוצריות מזויפות או מחבוא אצל פולנים. בפגישות של היודנרט וראשי הקהילה היתה הסכמה כי התנגדות מאורגנת תסתיים בהריגת כל היהודים, ועל כן הדרך היעילה ביותר להתנגד לגירושים היא על ידי נסיון להשיג אישורי עבודה ומחבואים.
בני נוער מקבוצות פוליטיות שקלו להשיג נשק ולהילחם, אך ביטלו דעתם מפני דעתם של חברי היודנרט, הרב לאו ומנהיגי המפלגות. אלה סברו כי התנגדות תביא לרצח כל יושבי הגטו, ואילו השגת רשיונות עבודה וכן נסיונות הסתתרות עשויים להציל אלפי יהודים. נסיון למגע עם הפרטיזנים הפולנים נכשל. ביום הכיפורים תש"ג, 21 בספטמבר 1942, נשא הרב לאו דרשת פרידה.
ב-12 באוקטובר 1942 הגיעו לעיר יחידות אוקראינים. מנהלי בתי החרושת הורו לעובדיהם לעבור לגור במקומות העבודה עם משפחותיהם וחפציהם. ב-15 באוקטובר החלה האקציה. תושבי הגטו הצטוו להתכנס בכיכר ליד מנזר הפרנציסקנים. חולים ונכים הועלו על עגלות והוסעו לכיכר. יהודים סייעו בהעברתם, כולל אנשי שירות הסדר היהודי. לאחר תום הריכוז סרקו שוטרים גרמנים את בתי היהודים וירו למוות בכל יהודי שנמצא בהם.
בכיכר ערכו אנשי אס-אס סלקציה. הם התירו לבעלי תעודות עובד להישאר בגטו וגירשו 18,000-22,000 יהודים מבין כ-25,000 יהודי הגטו, בשלושה או ארבעה טרנספורטים. הגירוש נמשך כשבוע. הגרמנים לא התירו ליהודים לקחת חפצים שארזו. בגירוש האחרון כללו הגרמנים גם חברי יודנרט, רבנים ומשכילים. כל המגורשים הובאו לטרבלינקה, שם נרצחו.
לאחר האקציה נותרו בפיוטרקוב טריבונלסקי רק 2,000-2,400 יהודים שהיו בעלי תעודות עובד, כמה מחברי היודנרט וכן יהודים שהתחבאו אצל פולנים ובמקומות מסתור שהכינו מראש. בהדרגה יצאו ממחבואיהם למעלה מאלף יהודים מסתתרים והסתננו למחנה העבודה היהודי שהוקם בבלוק מגורים. כך גדל מספר היהודים בגטו ל-3,600-4,000. הם עבדו בבתי החרושת, בסדנאות ובאיסוף ומיון חפצי המגורשים. הבלוק היה נתון בעוצר לילה, ובלילות ירו הגרמנים בכל יהודי שיצא מהבלוק. יהודים רבים נתפסו במקומות מסתור במרתפים שמתחת לשוק העירוני ונרצחו במקום או נשלחו לגטו טומשוב מזובייצקי שהיה בשלבי חיסול. יהודים שנתפסו בבלוק ללא תעודת עובד רוכזו בבית הכנסת בפיוטרקוב טריבונלסקי. שבועות מספר לאחר מכן, בחורף 1942-1943, נלקחו יהודים אלה – כנראה כמה מאות - ליער שליד ראקוב ונורו שם למוות במספר מועדי רצח. באחד המקרים, ב-19 בדצמבר 1942, הוציאו הגרמנים עשרות יהודים מבית הכנסת, ציידו אותם באתי חפירה וציוו עליהם לחפור בורות גדולים. בתום העבודה ציוו עליהם הגרמנים להתפשט. היהודים הבינו כי הגרמנים עומדים לרצוח אותם וחלקם הסתערו על הגרמנים עם אתי החפירה ובידיים ריקות. אחדים נמלטו, אך הרוב נתפסו על ידי הגרמנים - או על ידי פולנים שהסגירו אותם לגרמנים - ונרצחו.
בתחילת 1943 נשלחו כ-500 מהיהודים שבבלוק לבית החרושת לחימוש בסקרז'יסקו קמיינה. לאחר מכן נורו למוות מספר יהודים שנותרו בבלוק, וביולי 1943 גורשו רוב היהודים שנותרו בבלוק. כ-1,700 יהודים נותרו במחנות בעיר והועסקו בבתי חרושת לזכוכית ולעץ שהיו בסמוך. 500-600 עובדים נשלחו למחנות עבודה. ילדיהם ונשיהם נלקחו תוך הבטחה לשכן אותם בתנאים טובים, אך נורו. לאחר גירוש זה תלו הגרמנים שלט בתחנת הרכבת בעיר: "פיוטרקוב טריבונלסקי מטוהרת מיהודים".
היהודים שנותרו בעיר המשיכו לעסוק במסחר, בפעילות פוליטית, בהברחות של ספרות מחתרתית, עיתונים וכסף לכלואי המחנות, בשמירת מצוות ובקשרים עם יהודי העיר שגורשו למחנות עבודה אחרים, בין היתר בעזרת פפ"ס (המפלגה הסוציאליסטית הפולנית - Polska Partia Socjalistyczna). בבית החרושת לזכוכית "קארה" קם ועד משותף של כל הקבוצות הפוליטיות, בהם חברי מחתרת ממחנות העבודה בסקארז'יסקו קמיינה ומבליז'ין וכן המנהל גומברג, מפקד שירות הסדר היהודי יוסף זאמל ומוניק גרינברג, שלושתם קצינים לשעבר בצבא הפולני.
בנובמבר 1944 חוסלו המחנות שליד בתי החרושת בפיוטרקוב טריבונלסקי. אנשי אס-אס הסיעו את הגברים לבתי חרושת לנשק בצ'נסטוכובה ולמחנה בוכנוולד בגרמניה, ואת הנשים - למחנה ראוונסבריק בגרמניה.
בתום המלחמה שבו לעיר יהודים מעטים. ככל הנראה באוקטובר 1945 היו בה כ-370 יהודים. לאחר שנתיים פעלו בעיר מפלגות סוציאליסטיות יהודיות, אך רוב יהודי פיוטרקוב טריבונלסקי עזבו את פולין, וכיום, ככל הידוע, אין ישוב יהודי בעיר.
