"22 ביוני 1941 נראה כרעידת אדמה, כהתפרצותו של הר געש אדיר". במילים אלה תיאר בזיכרונותיו זאכאר טרובאקוב, אחד מקומץ יהודים שהיו עדים לטבח יהודי קייב בבאבי יאר, את התחושה שאחזה בו ובציבור בעת הפלישה הגרמנית לברית-המועצות.
ב-1941, לאחר שהכניעה גם את יוגוסלוויה ואת יוון, פתחה גרמניה הנאצית ביוני במתקפת פתע נגד ברית-המועצות. "מבצע ברברוסה" היה שם הקוד שניתן לפלישה של כארבעה מיליון חיילים לשטח ברית-המועצות. לצד צבא גרמניה לחמו גם צבא רומניה וצבא פינלנד ויחידות צבא ששלחו בעלות בריתה של גרמניה – איטליה, סלובקיה, הונגריה וקרואטיה. מטרת המבצע הייתה להביא לקריסה של "מבצר הבולשוויזם" לפני בוא החורף, והצבא הפולש השתלט על אלפי קילומטרים. בתוך זמן קצר הטילה גרמניה הנאצית מצור על לנינגרד בצפון, ובהמשך המתקפה הגיעו כוחותיה עד לגדות הנהר וולגה בדרום וניצבו לא רחוק מהבירה מוסקווה.
מבצע ברברוסה היה אבן דרך במלחמת העולם השנייה ונקודת מפנה בגורל היהודים. המערכה שניטשה בברית-המועצות ובשטחים שסיפחה הייתה מלחמת חורמה אידיאולוגית וגזענית, ואופיינה גם לאחר שוך הקרבות ביישום המדיניות הרצחנית של גרמניה הנאצית ובפגיעה נרחבת באוכלוסייה האזרחית ובייחוד ביהודים. המערכה האידיאולוגית וזיהוי של הקומוניזם (שכונה "בולשוויזם") עם היהדות והיהודים יצרו חיבור הדוק בין המלחמה ובין המדיניות האנטי-יהודית. גרמניה הנאצית, שכבר החילה מדיניות של נישול, בידוד ורדיפה על היהודים בגרמניה, בפולין ובמערב אירופה – מדיניות שגזרה רעב, סבל ומוות – נקטה עם הפלישה לברית-המועצות בפעם הראשונה מדיניות רשמית נרחבת של רצח המוני ובתוך זמן קצר גם שיטתי.
בעורף הצבא הגרמני במערכה בברית-המועצות פעלו איינזצגרופן, ארבע עוצבות מבצע מיוחדות של הס"ס שהיו אמונות על המלחמה במי שהוגדרו "איום אידיאולוגי" – קומוניסטים, פרטיזנים ויהודים. בפעולות הרצח השתתפו לצידן יחידות צבא, משטרה וכוחות נוספים. בשבועות הראשונים לפלישה נורו בעיקר גברים. החל מתחילת אוגוסט 1941 התרחב בהדרגה מעגל הרצח והקיף שטחים נרחבים ואת כלל היהודים בשטחים הכבושים – גברים נשים וטף – חוץ ממעט יהודים שהיו מיועדים לעבודות כפייה.
לפעולות הרצח הייתה תבנית אופיינית: באמצעות איומים ואמצעי הונאה שונים נדרשו היהודים להתייצב במקומות ריכוז. משם נלקחו במסע רגלי או הוסעו במשאיות למקום סמוך ליישוב מגוריהם – לעיתים היה זה עמק סמוך, יער, טירה, או מקום קיט – ובו נרצחו. לעיתים עשו הגרמנים שימוש בשוחות נגד-טנקים, ולעיתים נדרשה קבוצה מקרב הקורבנות לחפור את בורות ההריגה במו ידיה. במרחק-מה מן הקברים ההמוניים נצטוו היהודים להתפשט ולמסור את חפצי הערך שלהם, ומשם נלקחו אל הבורות ונורו. רבים נקברו חיים. 33,771 יהודים מקייב, לדוגמה, נרצחו על-פי הדיווח הגרמני ב-29 וב-30 בספטמבר 1941 (ח'-ט' בתשרי תש"ב: ערב יום הכיפורים) בעמק סמוך לעיר, באבי יאר. בפונאר, יער המרוחק כעשרה קילומטרים מווילנה שבליטא, נרצחו החל מיולי 1941 יותר מ-70,000 בני אדם, רובם המכריע יהודים. באותם ימים נרצחו בפעולות דומות גם יהודים בשטח הכיבוש הגרמני ביוגוסלוויה ובידי משטרו של אנטונסקו בשטחים שכבשה רומניה. ד"ר אהרן פרץ, לימים מייסד ומנהל מחלקת הנשים בבית החולים רמב"ם שבחיפה העיד במשפט אייכמן על רצח יהודי עירו קובנה שבליטא: "רק יחידים ניצלו משם, והם סיפרו לנו אחר כך את הזוועות".
היכולת של אנשי הס"ס, המפקדים והחיילים הגרמנים לבצע את רצח היהודים נבעה בראש וראשונה מהזדהותם העמוקה עם האידיאולוגיה הנאצית שבליבה אנטישמיות הרואה ביהדות וביהודים את מקור הרע בעולם. לפי תפיסה זו היהודים והיהדות הם כוח שטני השואף לשלוט בעולם, מניע מהפכות חברתיות ומפיץ את הקומוניזם, והיהודים הם גזע הרסני המרעיל ומערער את יסודות הקיום האנושי. לאחר שנים של רדיפות שאופיינו בהשפלה, בבידוד ובנישול היהודים מזכויותיהם ומכבודם בכל המקומות שאליהם הגיעה ידה של גרמניה הנאצית, התגבשה התפיסה הגרמנית-הנאצית שאפשר להקצין עוד ולבצע רצח רחב היקף ומוחלט ככל האפשר. הפנמת האידיאולוגיה, התעמולה והמדיניות הגרמנית-הנאצית הייתה אבן יסוד ליכולת לרצוח פנים אל פנים נשים וגברים, זקנים וילדים יהודים. בצד זה, מגוון של הקשרים פסיכולוגיים וחברתיים אפשרו לאנשים "רגילים" לשחרר כל רסן מוסרי ולהשתתף ברצח אזרחים בלתי חמושים וחפים מכל פשע.
הפלישה הגרמנית לברית-המועצות גם לוותה בשורה של פוגרומים שערכו מקומיים בשכניהם היהודים, ורבבות יהודים נרצחו בידי שכניהם עוד בטרם התבררה המדיניות של הכובש הגרמני. בנוסף, באוקראינה ובביילורוסיה, בליטא ובלטוויה וכן במזרח פולין שיתפו מיליציות והתארגנויות מקומיות פעולה עם הגרמנים והשתתפו ברדיפת היהודים וברציחתם. יתרה מזאת, בעלי בריתה של גרמניה ברומניה ובקרואטיה ניהלו מדיניות עצמאית של רדיפה, נישול ורצח יהודים. אזרחים רבים הביעו שמחה לאיד לנוכח אסונם של היהודים, וניצלו את מצוקתם לעשיית רווחים באמצעות הלשנה, סחיטת כספים וביזת רכוש. אומנם נמצאו מסתירים ומצילים, חסידי אומות העולם המעטים ששמו נפשם בכפם לסייע לשכניהם היהודים, אבל אנטישמיות מסורתית ומודרנית, אווירת הפחד שהשליטו הגרמנים והנטייה האנושית לסתגלנות הביאו את מרבית האוכלוסיות המקומיות להגיב באדישות לרצח היהודים.
קרוב למיליון יהודים שחיו בשטחים שכבשה גרמניה מידי ברית-המועצות הצליחו להתפנות יחד עם הצבא הסובייטי הנסוג לעומק המדינה; הפינוי ב"רכבות מזרחה" התברר בדיעבד כהצלה, אף כי גם יהודים אלה חיו בתנאים קשים במהלך המלחמה וסבלו מחסור ורעב, ולעיתים גם עבדו בעבודות כפייה בשירות השלטון הסובייטי.
תחת צילו הכבד של הרצח ההמוני פתחו היהודים במאבק לחיים. יהודים נמלטו לכפרים וליערות בחיפוש אחר מסתור. אלפים הצטרפו ליחידות פרטיזנים ונלחמו ביערות. תאי מחתרת בעשרות עיירות וערים ניסו לארגן פעולות התנגדות והצלה נגד כל הסיכויים. בגטאות ובמחנות עבודה רבים נאבקו היהודים על דמותם האנושית והיהודית והצליחו לקיים מערכות חינוך, תרבות ודת ואף לתעד למען הדורות הבאים חלק מהזוועות והסבל.
חיים יהודיים בני מאות שנים במזרח אירופה נגדעו. כמיליון יהודים נרצחו בתוך גבולות ברית-המועצות שלפני המלחמה, ועוד כמיליון וחצי יהודים נרצחו בשטחים שסיפחה בשנים 1940-1939. בחודשים האחרונים של 1941, על בסיס הניסיון המצטבר ברציחות המוניות, ובעיקר בשל ההקצנה האידיאולוגית שראתה במלחמה המתקיימת רגע של "הכל או לא כלום", התגבש רעיון הרצח ההמוני של היהודים לכדי תוכנית כוללת להשמדת כל יהודי אירופה תחילה: החלה הקמתם והפעלתם של מחנות השמדה, שבהם נעשה גם שימוש בטכנולוגיות משופרות של רצח המוני, והחלו שילוחים ברכבות משאר חלקי אירופה "מזרחה". רצח יהודי ברית-המועצות והשטחים המסופחים היה תחילתו של גיבוש "הפתרון הסופי" – רצח שיטתי של היהודים בידי גרמניה הנאצית. עד סוף המלחמה נרצחו כשישה מיליון יהודים.
