לאקציית חיסול הגטו באפריל 1943 קדמו אקציות בהן נתפסו רוב יהודי הגטו: אלפים מהם נרצחו בגטו ורובם המכריע נשלח למחנה ההשמדה טרבלינקה. במהלך הגירוש הגדול, שהתרחש בחודשים יולי עד ספטמבר 1942, ושנוהל על-ידי הגרמנים באופן אכזרי במיוחד, נשלחו מגטו ורשה לטרבלינקה כ-300 אלף יהודים, ורבים נוספים נספו בתוך הגטו. אנשי תנועות הנוער ונציגי ה'בונד' דרשו לארגן התנגדות ציבורית לגירוש, אולם נתקלו בהתנגדות: החשש היה כי התנגדות ציבורית תסכן את הגטו כולו. לאחר הגירוש הגדול, בשעה שהציבור בגטו נאלץ להתמודד עם המכה האיומה שפקדה אותו, נשמעו קולות רבים שהצרו על היעדר התנגדות מעשית לגרמנים במהלכו. בינואר 1943, ביצעו הגרמנים אקצייה נוספת בגטו, במהלכה, במשך ארבעה ימים, גורשו מהגטו כ-6,000 יהודים, ואלף יהודים נוספים נורו ברחובות. הפעם נדרשו הגרמנים להיכנס לבתי הגטו על-מנת לרכז את היהודים, מאחר שרבים מתושבי הגטו הסתתרו, בהם גם בעלי תעודות. באותה אקצייה הצטרפה קבוצת לוחמים של חברי 'השומר הצעיר' בפיקודו של מרדכי אנילביץ' לשיירה של יהודים שהובלו אל כיכר השילוחים (האומשלאגפלאץ), ובהינתן אות מוסכם החלו לירות בגרמנים באמצעות אקדחים ספורים שהיו ברשותם. כל הלוחמים, למעט אנילביץ', נהרגו על-ידי הגרמנים, אך שיירת המגורשים פוזרה. גירוש ינואר, שנתפס בעיני היהודים בגטו ככישלון עבור הגרמנים, וכן הגברת ההפצצות הסובייטיות על ורשה והשמועות שהגיעו לגטו על תבוסות הצבא הגרמני בסטלינגרד, הביאו רבים מתושבי הגטו להאמין כי אם ניתן יהיה לעכב את הגירושים, ולו בחודשים ספורים, יוכלו חלק מהם לשרוד את המלחמה. שביב אמונה זה, בנוסף לעובדה כי עד אותו שלב כבר הגיעו לגטו ידיעות לגבי הרצח השיטתי המתרחש בטרבלינקה, הביאו את יהודי הגטו להתחיל ליצור מקומות מסתור בתוך שטח הגטו ולארגן אותם לשהייה ארוכה, לקראת אקציית הגירוש העתידית.
בשלושת החודשים שלפני פרוץ המרד החלו יהודי הגטו ביצירת מקומות מחבוא בתוך שטח הגטו. הם בנו בונקרים מצוידים היטב, אשר יכלו להכיל עשרות ואף מאות אנשים במשך חודשים רבים. תופעה זו הביאה לכך שבשבועות שקדמו לפרוץ המרד, נוצרה בגטו עיר תחתית של ממש: כמעט לכל אחד מתושבי הגטו הובטח מקום מסתור באחד הבונקרים. ב-19 באפריל 1943, ערב ליל הסדר של שנת תש"ג, כותר הגטו על-ידי כוחות גדולים של גרמנים, וחיילי הס"ס נכנסו אליו על-מנת ללכוד את שארית יהודי גטו ורשה. המוני היהודים שהתכוננו לכך מזה שבועות ארוכים, הגיבו בהתנגדות עממית רחבה, לא התייצבו לפינוי מסודר והתבצרו בבונקרים ובמקומות המסתור שהכינו לעצמם מבעוד מועד. במהלך 27 ימים עמדו יהודי הגטו למול הכוחות הגרמניים והקשו עליהם בביצוע המשימה שהוטלה עליהם. הכח הגרמני כלל אלפי חיילים בעלי ניסיון קרבי, שלרשותו עמדו טנקים, תותחים וכלי נשק רבים. מולם – כח ההתנגדות היהודית מנה עשרות אלפי יהודים מורעבים שנאחזו בבונקרים בכוחותיהם הדלים, וכ-750 נערים ונערות, חברי האי"ל והאצ"י, שהיו חמושים בעיקר באקדחים, ובמעט רימונים ובקבוקי תבערה מאולתרים. ביום השני למרד ניתקו הגרמנים את הגטו מרשת החשמל, הגז והמים. כמו-כן, ברוב מקומות המסתור נדחסו יותר אנשים משתוכנן ומערכות האיוורור התקשו לעמוד בעומס. התנאים בבונקרים הפכו קשים מיום ליום ומרגע לרגע. על-מנת לקדם את הגירוש, ובו בזמן להגן על אנשיו מפני ירי האקדחים, החליט שטרופ להפסיק את קרבות הרחוב ולהבעיר את הגטו. ב-23 באפריל החלו הגרמנים בשריפה שיטתית של בתי הגטו והאש המשתוללת אילצה את הלוחמים לנטוש את עמדותיהם, גרמה למותם של רבים והכריחה את המתחבאים לצאת לרחובות. בתי הגטו הפכו למלכודות מוות, הבתים התמוטטו וקרסו אל תוך הבונקרים, או חסמו את פתחי היציאה מהם. הטמפרטורה בגטו הגיעה למאות מעלות צלסיוס, המים רתחו בצינורות ופוצצו אותם, מאגרי המזון שהוכנו בבונקרים נשרפו, או התקלקלו מהחום, האויר היה יבש וקשה היה לנשום, העשן הקשה אף הוא על הנשימה ועיוור את העיניים. חברי האי"ל נדדו מבית לבית וניסו להתקיף את הגרמנים בלילות. תושבי הגטו קלטו אותם בבונקרים שלהם ואיפשרו ללוחמים לאגור כח לפני יציאתם הבאה אל הרחוב. כוחות האצ"י יצאו מהגטו אל הצד הארי דרך מנהרה שחפרו, אך תוך ימים ספורים נהרגו רוב לוחמי האצ"י וכל מפקדיו. בשמונה במאי סגרו הגרמנים על הבונקר ברחוב מילא 18, שם התרכזו מפקדיו של האי"ל. הלוחמים, ובראשם מרדכי אנילביץ' ואריה (יורק) וילנר, סירבו לציית לקריאות הגרמנים לצאת מהמחבוא והעדיפו ליטול את נפשם בכפם. כמה עשרות מלוחמי האי"ל שלא היו בבונקר זה, חולצו מהגטו הבוער דרך תעלות הביוב על-ידי קאז'יק, לוחם באי"ל, אשר העביר אותם ליערות שבסביבת ורשה. בסופו של דבר הצליחה האש, והמצוקה האדירה שהיא יצרה, להכריע את היהודים המסתתרים וכח ההתנגדות היהודי הלך ונחלש. ב-16 במאי פוצץ שטרופ את בית-הכנסת הגדול של ורשה והכריז על סיום האקציה הגדולה. בדו"ח שהגיש למפקדיו התפאר שטרופ כי 'אין עוד רובע יהודי בורשה'. ניתן לשער כי כ- 30 אלף מכלל 40 אלף היהודים שהיו בגטו ערב המרד נשלחו למחנות. כעשרת אלפים יהודים נוספים ניספו בגטו במהלך המרד: בהוצאות המוניות להורג ובשריפות הענק. בקרב הגרמנים היו כ-16 הרוגים וכ-85 פצועים. עם תום המרד, נותרו באיזור בו התקיימו בעבר חיים יהודיים תוססים, אך ורק חורבות.
