הגרמנים כבשו את ורשה ב-29 בספטמבר 1939. חודשים לאחר מכן הורו לכל יהודי העיר לחבוש סרט זרוע לבן עם מגן דוד כחול, בתי ספר יהודים נסגרו, רכוש בבעלות יהודית הוחרם, וגברים יהודים נלקחו לעבודות כפייה. ב-12 באוקטובר 1940 הכריזו הגרמנים על הקמת גטו בעיר ורשה. מאות אלפי יהודים נאלצו לעקור אל מתחם הגטו. הגטו נסגר בנובמבר 1940 והוקף בחומה בגובה של שלושה מטרים שהפרידה אותם לחלוטין מן האוכלוסיה הפולנית של העיר. יהודים מעיירות סמוכות גורשו גם הם אל הגטו הצפוף והאוכלוסיה בו גדלה ל-445,000 נפש. תנאי הצפיפות והתברואה הירודים ומיעוט המזון נתנו אותותיהם וגרמו עד מהרה לרעב, מגפות ולתמותה המונית. 83,000 יהודים מתו בגטו מ-1940 עד אמצע שנת 1942. בין ה-22 ביולי עד ספטמבר 1942 גורשו 265,000 מיהודי הגטו למחנה ההשמדה טרבלינקה. הגרמנים ביקשו לחדש את הגירושים אל המחנות בינואר 1943, אך עקב גילויי התנגדות מצד המחתרת היהודית לא הצליחו לשלח את כל היהודים, ולאחר שגורשו 6,000 יהודים, הופסקו הגירושים. האתנחתא לא ארכה זמן רב, וב-19 באפריל 1943 החלו הגרמנים לחסל את הגטו. תושבי הגטו התבצרו בבונקרים ובעליות הגג ותמכו בחברי המחתרת שנלחמו בכוחות הגרמנים שעלו על הגטו. בקרבות הצליחו לגרום לאבידות בנפש לאנשי האס אס החמושים והיחידות האחרות. רק כעבור 4 שבועות הצליחו הגרמנים לדכא את המרד ולגרש את כל היהודים הנותרים בגטו. כ-20,000 יהודים לערך המשיכו לחיות במסתור בצד ה"ארי" של ורשה לאחר חיסול הגטו.
ב-1 באוגוסט 1944, עם התקרבות החזית אל העיר, התקומם הארגון הצבאי המחתרתי הגדול בפולין - הארמיה קריובה - 'צבא המולדת' - כנגד כוחות הכיבוש הגרמני. הצבא האדום נמנע מלסייע לפולנים, והגרמנים דיכאו את המרד שנמשך כחודשיים באכזריות.
כ-16,000-20,000 לוחמי מחתרת פולנים נהרגו וכן כ-150,000 אזרחים, ביניהם יהודים שהסתתרו אצל פולנים לאחר חיסול הגטו. מרכז העיר וחלקים רבים ממנה הוחרבו והועלו באש ומרבית האוכלוסייה הנותרת גורשה למחנות או פונתה מהעיר. עם שחרור העיר על ידי הצבא האדום ב-17 בינואר, נמצאו כ-300 יהודים שהצליחו לשרוד במחבוא.
