עם סיפוח ליטא ובה וילנה לברית המועצות ביולי 1940, נאלצו תנועות הנוער הציוניות בווילנה לרדת למחתרת. עם כיבוש וילנה בידי גרמניה ביוני 1941 פעלו תנועות אלו להצלת חבריהן בעת אקציות ההשמדה. בסוף 1941 עדיין שרדו יהודים רבים בגטאות בלרוס והגנרלגוברנמן בפולין, בעוד בווילנה נרצחו רוב היהודים. ב-31 בדצמבר 1941 התכנסו כ-150 חברי תנועות נוער חלוציות בגטו והוקרא הכרוז "אל נלך כצאן לטבח" שחיבר אבא קובנר. בכרוז נקבע כי כל היהודים שהוצאו מווילנה נרצחו בפונאר. הנוער היהודי נקרא להתארגן למאבק חמוש בגרמנים.
לאחר מספר שבועות הוקם "ארגון הפרטיזנים המאוחד" (פאראייניקטע פארטיזאנער ארגאניזאציע – FPO) במטרה להתנגד בנשק כאשר יעמוד הגטו בסכנת חיסול, ובמטרה להעביר את רעיון ההתנגדות לגטאות אחרים. הארגון שלח שליחים לגטאות גרודנו, ביאליסטוק וורשה כדי להפיץ את הידיעות על השמדת היהודים בווילנה ובליטא כולה וכדי להפיץ את רעיון ההתנגדות והמרד. בארגון היו כ-300 חברים, רובם חמושים. חברי הארגון יצאו מהגטו לפעולות של מיקוש רכבת בדרכה לחזית וחבלה בציוד ובנשק גרמניים.
באביב 1943 חוסלו גטאות קטנים ומחנות עבודה סביב וילנה. הארגון הגביר את הברחת הנשק לגטו ויצר קשר עם פרטיזנים ביערות מערב בלרוס. ביולי החלה הקמת בסיס פרטיזנים של הארגון ביערות נרוץ' (Naroch) שבמערב בלרוס, כשמונים ק"מ ממזרח לווילנה.
ב-1 בספטמבר 1943, בעת אקציית הגירוש לאסטוניה, התבצרו חברי הארגון בחלק של הגטו, קראו ליהודים למרוד ולא להיענות לשילוח ואף פעלו בנשק נגד הגרמנים בגטו. תושבי הגטו לא הצטרפו למרד, והארגון הפסיק את הלחימה בגטו והחל בהוצאת חבריו ליער נרוץ' וליער רודניקי (Rudninkai, כ-40 ק"מ מדרום לווילנה). ב-23 בספטמבר, יום חיסול הגטו, יצאה מהגטו דרך תעלות הביוב הקבוצה האחרונה של הארגון ובה כמאה חברים בראשות אבא קובנר. רוב חברי הארגון וכן צעירים אחרים מהגטו, ובסך הכל כ-700 צעירים מגטו וילנה, הצטרפו לפרטיזנים ביערות. אנשי הארגון הקימו גדודי פרטיזנים יהודים במסגרת תנועות הפרטיזנים הסובייטית, אך הפרטיזנים הסובייטים שללו קיום יחידות נפרדות של יהודים ולכן פורק חלק מיחידות אלה ולאחרות צורפו פרטיזנים לא יהודים.
הפרטיזנים מגטו וילנה לחמו ביערות עד בוא הצבא הסובייטי, והשתפו בשחרורה של וילנה ב- 13 ביולי 1944. בין הפרטיזנים ששבו לווילנה עם שחרורה ביולי 1944 היו אבא קובנר, ויטקה קובנר-קמפנר, ברוך שוב, רוז'קה קורצ'אק ואיסר לובוצקי. הם היו חלק מ-20,000-30,000 יהודים שפעלו בשורות הפרטיזנים ביערות באזורי הכיבוש הנאצי במזרח אירופה.
אחרי השחרור התקבצו בווילנה כ-6,000 יהודים. ביניהם היו פרטיזנים, מסתתרים שחזרו מהיערות ומהעיירות בסביבה, יהודים שהתחזו לנוצרים, ניצולים מקהילות אחרות וראשוני השבים מהמחנות באסטוניה. לאחר מכן שבו לווילנה גם יהודים משטחי ברית המועצות. סיפרה רוז'קה קורצ'אק:
כשחזרנו לווילנה בראש צבא הניצחון והבקענו אל מרכזה... שכולים, תוהים למראה עינינו, אצנו לפקוד את "מלינות" [מחבואי] הגטו השומם;
שלושה ימים לאחר שחרור העיר מגיחות בהיסוס דמויות מפוחדות של יהודים שהסתתרו. הם חומקים דרך הרחובות... מהם שנתחבאו בתעלות הביוב כמעט שנה תמימה, בהכרה שעל פני האדמה אין עוד יהודים חיים ונותרו רק אלה שבתחתיותיה.
ארכיון התצלומים של יד ושם 1644
