ב-1940 חיו בסמילישוק כ-60 משפחות יהודיות. הן התפרנסו ממסחר, ממלאכה ומתעשייה קלה. רוב הפעילות הציבורית בקהילה התרכזה סביב מוסדות דת וחינוך מסורתיים.
עם סיפוח ליטא לברית-המועצות בסתיו 1940 הולאמו החנויות, בית הספר העברי נסגר, והפעילות הציונית נפסקה. בתקופה זו הגיעו לסמילישוק כ-200 בחורי ישיבה, פליטים מברנוביצ'ה (Baranowicze).
עם כיבוש ליטא בידי הגרמנים בסוף יוני 1941 השתלטו על סמילישוק לאומנים ליטאים. כעבור שבועות מספר רוכזו יהודי העיירה במעין גטו בכנסייה ובארבעה בתים סמוכים לה. מדי יום הוצאו הגברים היהודים מהמקום לעבודת כפייה, וכעבור כמה שבועות נרצחו קצתם בידי ליטאים בהנהגת הכומר המקומי. ב-22 בספטמבר 1941 הובאו לסמילישוק יהודים משרידי העיירות הסמוכות וֶוְיֶה (Vievis) וז'וסלה (Žasliai), ומספר היהודים בגטו, שהיה צפוף מאוד, הגיע ל-995, רובם נשים וילדים.
ב-6 באוקטובר 1941 הובלו כל תושבי הגטו ליער הסמוך ונרצחו שם בידי ליטאים; על-פי דוח יגר נרצחו במקום 213 גברים, 359 נשים ו-390 ילדים.
23 יהודים הצליחו להימלט לפני הרצח והסתתרו אצל איכרים. קצתם נתפסו, ואחדים הצטרפו לפרטיזנים סובייטים.
