בפרוץ מלחמת העולם השנייה חיו בסוקולוב פודלסקי כ-5,000 יהודים – כמחצית אוכלוסייתה.
רובם התפרנסו ממסחר וממלאכה בענפי ההלבשה, המזון, העץ, המתכת והבנייה. הם הסתייעו בקופות גמ"ח, בבנק, באיגודים מקצועיים ובחברות צדקה מסורתיות.
בעיר פעלו סניפים של מפלגות ציוניות, של הבונד ושל אגודת ישראל. הציונים הקימו מועדון פועלים וספרייה, ולצד סניף הבונד פעלו תנועות הנוער שלו "צוקונפט" ו"סקיף". יהודים רבים היו חברים במפלגה הקומוניסטית הפולנית הבלתי חוקית ובתנועת הנוער שלה. בעיר פעל גם מועדון ספורט של "הפועל". ארגון טא"ז פתח בה מרפאה יהודית.
בסוקולוב פודלסקי היו כמה חצרות חסידים. ילדי הקהילה למדו בחדר המסורתי ובתלמוד תורה, בבית הספר "יבנה" של "המזרחי" ובבית הספר היסודי הממלכתי, ובנות למדו בבית הספר של רשת "בית יעקב".
חיילים פולנים שהאשימו את היהודים בסיוע לבולשוויקים רצחו ב-1920 שישה מיהודי סוקולוב פודלסקי. ב-1937 שוב נעשו פרעות ביהודי העיר, יהודים אחדים נפצעו ורכוש רב ניזוק ונבזז. רבים מיהודי סוקולוב פודלסקי היגרו ממנה בין שתי מלחמות העולם, בעיקר למערב אירופה ואל מעבר לים.
במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נכנסה לסוקולוב פודלסקי יחידה של הצבא האדום, אך לאחר שבוע פינו הסובייטים את העיר על-פי הסכם מולוטוב-ריבנטרופ, וצעירים יהודים רבים התלוו אליהם מזרחה. העיר עברה לשליטת הגרמנים, והם החלו מיד בחטיפת יהודים לעבודת כפייה.
בסוף 1939 הוקם בעיר יודנרט של שישה חברים; תחילה עמד בראשו חיים יעקב שפדל (Spadel), ואחריו מונה חיים לוין. היודנרט נדרש לגייס עובדי כפייה ולאסוף מהיהודים תשלומי כופר. הגרמנים שילחו כ-1,00-0 יהודים למחנות עבודה; מחנה אחד הוקם בתחומי העיר, ואחר – בכפר קורצ'ב (Kurczew), 15 קילומטר מהעיר.
בתאריך לא ידוע, ככל הנראה במהלך 1940, פונו היהודים לשלושה רחובות סביב בית הכנסת הגדול, והללו היו למעשה גטו פתוח. ב-28 בספטמבר 1941 נסגר הגטו בפקודת מושל הנפה הגרמני ארנסט גרמס (Ernst Grams). הגטו הוקף קיר לבנים ועליו גדר תיל, והיציאה ממנו נאסרה. שירות הסדר היהודי שהקים היודנרט שמר על הסדר.
עם הגעתם של כ-2,000 מגורשים מסביבות לודז' (Łodz) ומקליש (Kalisz) החלו לפשׂות בגטו מגפות ורבים מתו בהן כל יום. בקיץ 1942 היו כלואים בגטו כ-5,800 בני אדם.
גטו סוקולוב פודלסקי חוסל ב-22 בספטמבר 1942 (מוצאי יום הכיפורים תש"ג). אנשי ס"ס, בסיוע כוחות עזר של אוקראינים ושוטרים פולנים, גירשו את תושביו למחנה ההשמדה טרבלינקה. רבים שניסו להתנגד נורו במקום.
בסוקולוב פודלסקי הושארו כ-50 יהודים כדי לאסוף את רכוש המגורשים, וגם הם גורשו לאחר מכן לטרבלינקה.
