בראשית המאה העשרים נמנו באורשה כ-7,300 יהודים – כמחצית מכלל אוכלוסייתה. באורשה עברו כמה מסילות ברזל חשובות ובהן המסילה שקישרה בין מוסקווה למערב.
בתקופת השלטון הסובייטי החלו יהודים רבים לעבוד במפעלים ומוסדות ממשלתיים ואף בחקלאות, אבל רבים מהם הוסיפו לעסוק במלאכה. באורשה פעלו עד קיץ 1938 שני בתי ספר ביידיש.
ערב פלישת הגרמנים לברית המועצות חיו באורשה 7,992 יהודים – כחמישית מכלל תושביה באותה העת – ובאזור תחנת הרכבת שלה התגוררו עוד כ-600 יהודים.
עם פלישת הגרמנים לברית המועצות סייעה הגישה למסילות הברזל לרבים מיהודי אורשה להימלט לתוך רוסיה. קצתם גויסו לצבא האדום. אורשה נפלה בידי הגרמנים ב-16 ביולי 1941. בימים הראשונים של הכיבוש נערך רישום של כל תושבי העיר. היהודים חויבו לשאת סרט שרוול שחור שעליו מגן דוד צהוב והוטלו עליהם הגבלות שונות. באוגוסט 1941 נרצחה קבוצה של גברים יהודים סמוך לעיירה, וכעבור זמן מה נרצחו עוד כמה גברים יהודים.
בספטמבר 1941 הוקם בעיר גטו סמוך לבית העלמין היהודי, ברחוב שמרבית תושביו היו יהודים. בתוך שלושה ימים רוכזו בגטו כ-2,000 יהודים, ובמקביל פונו ממנו משפחות לא יהודיות. כעבור זמן מה גודר הגטו, הוצבה סביבו שמירה, ונותק המגע בין תושביו היהודים לכלל האוכלוסייה. הצפיפות, היעדר תזונה מספקת ותנאים סניטריים ירודים גרמו להתפרצות מגפת טיפוס בגטו. יהודים נשלחו לעבודת כפייה. הגרמנים הפיצו בקרב היהודים שמועות שבקרוב ישלחו אותם לארץ-ישראל.
הגרמנים מינו לגטו ועד יהודי בראשותו של מנהל החשבונות קז'דן (Kazhdan). על הגטו הוטל כופר כבד, מחציתו בכסף ומחציתו בדברי ערך.
ב-27-26 בנובמבר 1941 רצחו הגרמנים בפיקודו של פאול קרל אייק (Paul Karl Eick) את מרבית תושבי הגטו, כ-1,800 נפשות, בבית העלמין היהודי. בגטו נותרו רק כ-30 בעלי מלאכה ובני משפחותיהם, והם נרצחו לאחר מכן. בינואר-פברואר 1942 נעצרו ילדים ממשפחות מעורבות ונשים שהיו נשואות ליהודים; רובם נרצחו בבית הקברות היהודי. באפריל 1942 נרצחו עוד 53 יהודים, ובהם בעלי מלאכה וכאלה שהסתתרו בעיר. יהודים אחדים שהסתתרו בזמן חיסול הגטו בנובמבר 1941 נרצחו אף הם בבית העלמין.
