ממסחר וממלאכה. בימי מלחמת העולם הראשונה ובעקבותיה נפגעו יהודי הורודנקה קשות מהתנכלויות של הצבאות השונים שפעלו באזור ושל השלטון האוקראיני הזמני לאחר המלחמה. בעיר פעלה קשת רחבה של ארגונים פוליטיים יהודים – ציונים ממפלגות שונות, אגודת ישראל והבונד – ומאות צעירים יהודים היו פעילים בתנועות נוער למיניהן. בעיר פעלו בתי ספר ביידיש ובעברית, התקיימה פעילות תרבותית מגוונת ופעלו אגודות ספורט יהודיות.
בראשית ספטמבר 1939 הגיעו להורודנקה פליטים יהודים ממערב פולין, ובני הקהילה המקומית הושיטו להם עזרה. במחצית השנייה של ספטמבר 1939 נכבשה העיר בידי הסובייטים. הפעילות היהודית הקהילתית נפסקה, עסקים של יהודים הולאמו, וכמה יהודים הוגלו לסיביר. בשל הקִרבה לגבול עם רומניה שימשה הורודנקה בתקופה זו מוקד של פעילות ציונית מחתרתית ושל ניסיונות להברחת הגבול בדרך לארץ-ישראל.
ב-2 ביולי 1941 נכנסו להורודנקה כוחות של צבא הונגריה, בעלת בריתם של הגרמנים, ושהו בה עד ספטמבר 1941. באותם חודשים הגבילה מועצת העיר האוקראינית את תנועתם של היהודים, הם חויבו לשאת טלאי צהוב, וסבלו ממעשי התעללות של אוקראינים. נציגות של היהודים קיימה קשר עם השלטונות. לעיר הגיעו מאות פליטים יהודים מרומניה והונגריה, ויהודי העיר ניסו לסייע להם.
בספטמבר 1941 עברה העיר לשלטון גרמני, ומצבם של היהודים הורע, הוטלו עליהם קנסות, וכל הגברים גויסו לעבודת כפייה. נציגות היהודים הפכה ליודנרט, וזה, בראשותו ד"ר הסל (Hessel), פעל רבות להקלת מצבם של יהודי העיר וסביבתה.
באוקטובר 1941 רוכזו יהודי הורודנקה בגטו ברובע מוזנח במערב העיר. ב -5-4 בדצמבר 1941 עשו שוטרים גרמנים בפיקודו של פטר ליידריץ (Peter Leideritz) אקציה בעיר. יותר מ-2,500 יהודים, ובהם כ-1,000 ילדים, רוכזו בפקודת הגרמנים ונכלאו כיומיים בבית הכנסת הגדול; כמה בעלי מלאכה שהיו בהם שוחררו, ולאחר מכן הוסעו רובם הגדול לסיימקובצה (Siemkowce), כ-13 קילומטרים מהורודנקה, ונרצחו שם במכונות ירייה. רבים מהנרצחים נמנו עם הפליטים מהונגריה ומרומניה. לאחר אקציה זו מונה בהורודנקה יודנרט חדש, בראשותו של מוריץ פילפל.
בתחילת אפריל 1942 הועברו לגטו כ-1,400 יהודים מהכפרים שבסביבה. בגטו פשו מגפות ושרר בו רעב, ותושביו ניסו להשיג מהגרמנים אישורי עבודה. ב-13 באפריל 1942 עשו שוטרי הסיפ"ו בפיקודו של ליידריץ אקציה נוספת בהורודנקה. כ-1400 מתושבי הגטו גורשו למחנה ההשמדה בלז'ץ, ועוד כ-60 נרצחו ביריות בבית הקברות המקומי.
לאחר האקציה נותרו בגטו כ-1,800 יהודים ובידודם הוחמר מאוד. בחודשים הבאים הועברו קבוצות קטנות מהם לגטאות אחרים או הוצאו להורג. ב-6 בספטמבר 1942 החלה האקציה האחרונה בהורודנקה, גם היא בהוראתו של ליידריץ. במשך שלושה ימים עצרו שוטרים גרמנים בפיקודו של אלברט וסטרמן (Albert Westermann) את תושבי הגטו, שרבים מהם ניסו להסתתר, ריכזו אותם באסם, ועשו בהם סלקציה. כ-1,500 יהודים שולחו ב-9 בספטמבר לבלז'ץ ונרצחו, ואילו הכשירים לעבודה נשלחו למחנה ינובסקה (Janowska) שבלבוב.
כמה עשרות צעירים מיהודי הורודנקה נמלטו ליערות הסביבה. רבים מהם נרצחו בידי אוקראינים וגרמנים, אך כמה מהם הצליחו להשיג נשק ולהצטרף לפרטיזנים סובייטים.
