בפרוץ מלחמת העולם השנייה חיו בברסלב כ-1,900 יהודים – כשלושה רבעים מתושביה. הם התפרנסו בעיקר ממסחר זעיר וממלאכה. בעיירה היו תחנת חשמל ובתי חרושת, בית דפוס ובית קולנוע שהקימו והפעילו יהודים. בברסלב פעלו ישיבה מקומית, בתי ספר וספרייה. מפלגות ותנועות נוער יהודיות, ובהן ציוניות, אגודת ישראל והבונד, עסקו בפעילות חינוך ותרבות יהודית בעיירה.
בעקבות הכיבוש הסובייטי במחצית השנייה של ספטמבר 1939 הולאמו או נסגרו העסקים הפרטיים בברסלב והוקמו קואופרטיבים.
עם פלישת הגרמנים לברית-המועצות ב-22 ביוני 1941 נמלטו יהודים רבים מברסלב לברית-המועצות. פליטים יהודים מצ'כיה ואוסטריה, שעשו דרכם לנמל ממל (Memel) שעל שפת הים הבלטי, עברו בברסלב וקיבלו עזרה מיהודי המקום.
הגרמנים כבשו את ברסלב ב-27 ביוני 1941. בתוך זמן קצר החלה התעללות קשה ביהודים, הם הצטוו לשאת טלאי צהוב והוטלו עליהם הגבלות תנועה ועוד גזרות אחרות. ימים מספר לאחר הכיבוש נצטוו היהודים להקים יודנרט, ובראשו הועמד סוחר הברזל יצחק מינדל (Mindel). על היודנרט הוטל לגייס עובדים לעבודת הכפייה ולגבות תשלומי כופר בעבור הגרמנים.
ב-18 באפריל 1942 הועברו יהודי ברסלב לגטו, ושוכנו בו עם יהודים מעיירות אחרות בסביבה בתנאים קשים ובמחסור. בגטו הוקם ארגון מחתרתי בראשותם של פישר (Fisher) ולובביץ' (Lubavich).
במאי 1942 רבו השמועות על אקציה קרובה, והיהודים חיפשו מקומות מסתור. מינדל קיבל אישור לשמועות מפי קצין גרמני, ולבקשתו הרג הקצין את מינדל ובני משפחתו.
ב-3 ביוני 1942 הובלו מרבית יהודי הגטו לאתר שהוכנו בו בורות, ושם נרצחו כ-2,000 מהם בידי יחידת ס"ד בפיקודו של היינץ טנגרמן (Heinz Tangermann). קבוצה גדולה של צעירות שנשלחו יום קודם לכן לעבודות ניקיון בעיירה סמוכה הוחזרו ביום האקציה לברסלב. למראה בתי הגטו הנטושים, התאבדו אחדות מהן בטביעה באגם. ב-19 ביוני נעשתה בברסלב אקציה נוספת, אך לא ידוע מספר הנרצחים.
בסתיו 1942 הכריזו הגרמנים על הקמת גטו חוזר בברסלב. רוכזו בו כ-1,000 יהודים מברסלב וסביבתה, שקצתם הסתתרו עד אז ביערות. בגטו זה היו יהודי ברסלב מיעוט, ורוב יושביו היו יהודים מיודי (Jody) ומאופסה (Opsa).
ב-12 במרס 1943 כיתרו הגרמנים את הגטו. בעקבות פעולות התנגדות של יהודים רבים התפתח קרב קשה, ובמהלכו הצליחו צעירים יהודים בפיקודו של מלך מוניץ (Munitz) מאופסה להרוג כמה גרמנים. כמה עשרות יהודים נמלטו והצטרפו לפרטיזנים. בסופו של דבר נתפסו רוב היהודים המתנגדים ונהרגו.
