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El 21 de septiembre de 1939 el jefe de la Policía de Seguridad de las SS ordenó que los judíos residentes en las aldeas y los pueblos en la zona de ocupación alemana de Polonia sean concentrados en ciudades grandes cercanas a éstos. Este fue el primer paso para el establecimiento de los guetos en Polonia. Los judíos fueron encerrados en guetos, situados por lo común en la parte más pobre y descuidada de la ciudad, a menudo sin electricidad e instalaciones sanitarias básicas. A principios de 1940, fue establecido en Lodz un gueto grande, herméticamente cerrado. El más grande se estableció en Varsovia a finales de 1940, donde fueron encerrados, al comienzo, unos 445.000 judíos.
Los judíos podían llevar solamente posesiones personales, perdiendo de esa manera el resto de sus propiedades. El hacinamiento en los guetos era enorme y la falta de higiene un problema insoluble. Las raciones oficiales de comida eran insuficientes para el sustento. Bajo esas circunstancias la vida en el gueto se caracterizaba por el hambre agudo y altos índices de enfermedad y muerte. Los alemanes tomaban severas medidas contra los contrabandistas de comida, incluso la pena de muerte.
A pesar de las condiciones inhumanas, se llevó a cabo en los guetos por medio de organizaciones comunitarias e instituciones de ayuda, un esfuerzo concentrado para preservar la vida y satisfacer las necesidades de la comunidad.
Después de los asesinatos masivos en los territorios conquistados a la Unión Soviética a partir de junio de 1941, se establecieron guetos también en esos territorios, pese a que la intención de los alemanes era liquidar a sus habitantes lo antes posible. El más grande de esos guetos fue establecido en Minsk, Bielorrusia, en el que fueron encerrados cerca de 100.000 judíos.
En Terezin (Theresienstadt), una ciudad-fortaleza en el noroeste checo, los nazis establecieron un gueto en noviembre de 1941 en el que fueron recluidos judíos de Bohemia y Moravia, judíos famosos o destacados del Reich y ancianos, y algunos miles de judíos de Holanda y Dinamarca. De hecho, este gueto sirvió como campo de transición a los campos de exterminio, bajo la supervisión de las SS, aunque por un breve tiempo fue utilizado como un gueto modelo con fines propagandísticos. En el momento de su liberación habían pasado por Theresienstadt 155.000 personas, 35.440 perecieron en el gueto y 88.000 fueron deportadas para ser exterminadas.
En marzo de 1944 los alemanes ocuparon Hungría, y en abril comenzaron las deportaciones a Auschwitz. En noviembre, se estableció un gueto en Budapest en el que fueron recluidos 70.000 judíos.
Con el establecimiento de los guetos se cumplieron algunas metas importantes para los nazis: el hacinamiento de los judíos, bajo una estricta supervisión, el robo de sus pertenencias y los beneficios que podían obtener de su trabajo.
Los guetos aislaron a los judíos del mundo exterior y los volvieron vulnerables e impotentes en los momentos más decisivos. Asimismo, exacerbaron la hostilidad que ya existía en la población local. Los alemanes establecieron más de mil guetos en Europa oriental, y algunos más en el centro y sur de ese continente.